Skip to content

Mutacja PHD2 i wrodzona erytrocytoza z Paraganglioma

2 miesiące ago

543 words

Prolylowa domena hydroksylazowa (PHD) odgrywa główną rolę w regulacji indukowalnego przez hipoksję czynnika (HIF), który indukuje ekspresję genów zaangażowanych w angiogenezę, erytropoezę, metabolizm komórkowy, proliferację i przeżycie. U pacjentów z rodzinną erytrocytozą, ale nie w związku z nowotworami, obserwowano mutacje związane z gruczołami zarodkowymi w genie domeny 2 hydroksylazy prolilowej (PHD2). Opisujemy pacjenta z erytrocytozą i nawrotowym paragangliomą, który nosi nowo odkrytą mutację PHD2. Ta mutacja wpływa na funkcję PHD2 i stabilizuje białka HIF-.. Ponadto wykazaliśmy utratę heterozygotyczności PHD2 w guzie, co sugeruje, że PHD2 może być genem supresorowym guza.
Wprowadzenie
Dokładna regulacja homeostazy tlenu jest niezbędna do przeżycia. HIF, czynnik transkrypcyjny, który aktywuje geny indukowalne hipoksją, jest zachowywany podczas ewolucji od robaków do kręgowców. Odgrywa kluczową rolę w homeostazie tlenowej w rozwoju embrionalnym i życiu poporodowym, ale jest również zaangażowany w procesy patologiczne, takie jak erytrocytoza, rozwój nowotworu, angiogeneza i przerzuty1.
HIF jest heterodimerem alfa / beta składającym się ze ściśle regulowanej podjednostki alfa (1., 2. lub 3.) i konstytutywnie eksprymowanej podjednostki beta. W warunkach normoksji podjednostki HIF-. ulegają hydroksylacji przez dioksygenazy, które wykorzystują tlen jako kosubstrat.23. Białka PHD (zwane również białkami EGLN) to dioksygenazy, które hydroksylują kluczowe reszty prolinowe HIF-., pozwalając na przyłączenie HIF- . do białka supresorowego nowotworu von Hippel-Lindau (VHL), części kompleksu, która prowadzi do ubikwitynacji i degradacji HIF-. w proteasomie. W komórkach ssaków istnieje rodzina białek PHD (PHD1, PHD2 i PHD3), wśród których PHD2 (zwany również EGLN1) wydaje się być krytycznym czujnikiem tlenu, który oznacza HIF-1. w celu zniszczenia.2.4 Ponadto czynnik – hamowanie HIF prowadzi do hydroksylacji reszty asparaginy w C-końcowej domenie HIF, która blokuje przyłączenie HIF do niezbędnego koaktywatora transkrypcji.5
Mutacje zarodkowe w genach biorących udział w szlaku HIF opisano w powiązaniu z zespołami predysponującymi pacjentów do nowotworów lub rodzinnej czerwienicy. Najczęstsze zmiany wpływają na gen supresorowy guza VHL; heterozygotyczne mutacje linii komórkowej VHL powodują chorobę VHL.6 Ten autosomalny dominujący stan predysponuje pacjentów do wielu unaczynionych nowotworów, w tym do hemangioblastoma ośrodkowego układu nerwowego i siatkówki, jasnokomórkowych raków nerkowokomórkowych, guzów chromochłonnych, endokrynnych guzów trzustki i worka endoskopowego guzy. Przeciwnie, homozygotyczna mutacja VHL z zarodkowej linii komórkowej 598C . T (R200W) powoduje wrodzoną czerwienicę Chuvash, autosomalną recesywną chorobę opisaną po raz pierwszy u mieszkańców Autonomicznej Republiki Chuvasha Federacji Rosyjskiej.7 Homozygotyczni nosiciele mutacji R200W mają erytrocytozę, ze zwiększoną produkcją erytropoetyny. Co godne uwagi, nosiciele mutacji R200W nie są nadmiernie podatni na raka. Heterozygotyczne mutacje linii zarodkowej w genie PHD2 i gen dla HIF-2. (HIF2A) stwierdzono u pacjentów z rodzinną erytrocytozą z powodu podwyższonego poziomu erytropoetyny, ale nie odnotowano guzów.8-11
Mutacje linii germinalnej w genach kodujących dwa enzymy mitochondrialne działające w cyklu Krebsa, fumaranowa hydrataza (FH) i dehydrogenaza bursztynianowa (SDHB, SDHC i SDHD), są zaangażowane w rozwój dziedzicznej leiomyomatozy i zespołu raka nerkowokomórkowego oraz dziedziczny zespół paraganglioma-pheochromocytoma.12 W guzach z niedoborem FH i SDH akumulacja substratów (fumaranu i bursztynianu) hamuje funkcję PHD iw ten sposób powoduje nadekspresję HIF.
Przebadaliśmy główne geny szlaku HIF u pacjenta z wrodzoną erytrocytozą i nawrotowym nawarstwieniem brzucha.
Opis przypadku
Tabela 1
[więcej w: stomatolog zielona góra, acetazolamid, implanty zielona góra ]

Powiązane tematy z artykułem: acetazolamid implanty zielona góra stomatolog zielona góra