Skip to content

Mutacja w genie Alpha receptora hormonu tarczycy AD 5

2 miesiące ago

484 words

W panelu C, modelowanie krystalograficzne niezwiązanej domeny wiążącej ligand TR? (LBD) pokazuje przesunięcie jego C-końcowej a-helisy (H12) (ciemnofioletowa), z nieobecnymi resztami (jasnopurpurową) dystalnie do mutacji E403X, razem sprzyjając korektorowi rdzeniowemu rekrutacja (granatowy). W panelu D, modelowanie TR? LBD związanego z trijodotyroniną (czerwony) i koaktywatorem (pomarańczowy) pokazuje konformację H (ciemnofioletową) związaną z agonistą. W panelu E szczegółowo opisano kluczowe interakcje stabilizujące aminokwasy: E403 oddziałuje z peptydem koaktywatora, F401 styka się z ligandem, V404 i F405 razem z H381 przyczyniają się do hydrofobowego rdzenia LBD, a E406 tworzy most soli z K252 (kropkowany linia). Utrata tych interakcji w E403X TR? wyklucza wiązanie hormonów i koaktywatorów, umożliwiając konstytutywne wiązanie z korepresatorem. Nieprawidłowy receptor nie aktywował genu reporterowego reagującego na hormon tarczycy (Figura 2A) i pośredniczył w znaczącej represji podstawowej aktywności promotora (Figura 2A, wstawka), wyniki, które są zgodne z nieistotnym wiązaniem radioznakowanej trijodotyroniny do E403X TR? (dane nie przedstawione) . Ponadto, w przypadku koekspresji receptor E403X silnie hamował aktywację transkrypcyjną przez TR? typu dzikiego w dominujący negatywny sposób (Figura 2B). TR? był dominującym podtypem receptora w PBMC od pacjenta i osobników kontrolnych (Fig. 7A w dodatkowym dodatku), a oznaczanie ilościowe transkryptów receptora w komórkach pacjenta wskazało, że zmutowany mRNA E403X TR? był eksprymowany z częstotliwością podobną do dzikiej mRNA typu, bez oznak rozpadu z udziałem nonsensownego (fig. 6A, 6B i 6C w dodatkowym dodatku). Podczas badania ex vivo zarówno indukowana podstawowa, jak i trójjodotyronina ekspresja KLF9, znanego docelowego genu hormonu tarczycy 4, była znacznie zmniejszona w PBMC od pacjenta, w porównaniu z tymi z osobników kontrolnych (Fig. 7B w dodatkowym dodatku) . Testy dwóch hybrydyzacji wykazały silną rekrutację korepresorów (receptora rdzenia receptora jądrowego i mediatora wyciszającego kwasu retinowego i receptora hormonu tarczycy) przez mutanta E403X TR?, z niepowodzeniem ich zależnej od hormonów dysocjacji. Odwrotnie, E403X TR? wykazywał minimalne zależne od trijodotyroniny połączenie z koaktywatorem SRC-1 (Fig. 8A i 8B w Dodatku Uzupełniającym).
Modelowanie strukturalne stanowiło podstawę tych obserwacji. Mutacja, która zakończyła się przedwcześnie okrojonym TR? E403X, usuwając C-końcową a-helisę (H12). Taka utrata H12 eksponuje hydrofobową szczelinę na powierzchni receptora, która mieści korektor rdzeniowy, ułatwiając jej rekrutację (Figura 2C). Delecja H12 obejmuje także utratę aminokwasów, które są krytyczne dla wiązania hormonów i rekrutacji koaktywatora (figura 2D i 2E), 5 z niepowodzeniem tych procesów skutkującymi konstytutywnym wiązaniem korepresora przez mutant E403X TR?, co odpowiada jego silnemu hamowaniu transkrypcji (dominujący negatywna).
Dyskusja
Nasz pacjent miał wiele cech klinicznych, które są typowe dla niedoczynności tarczycy, ale paradoksalnie wiązały się z niskim poziomem tyroksyny na granicy i wysokim poziomem trijodotyroniny
[przypisy: rumień nekrolityczny, uzdrowiskowe leczenie sanatoryjne dorosłych kolejka, uzdrowiskowe leczenie sanatoryjne dorosłych kolejkaia ]

Powiązane tematy z artykułem: angio tk tętnic wieńcowych rumień nekrolityczny uzdrowiskowe leczenie sanatoryjne dorosłych kolejka